La tirosina chinasi

Cos'è una tirosin chinasi?

La tirosina chinasi è un gruppo specifico di enzimi che sono funzionalmente assegnati alle proteine ​​chinasi da un punto di vista biochimico. Le protein chinasi trasferiscono in modo reversibile (possibilità di reazione inversa) gruppi fosfato al gruppo OH (gruppo idrossile) dell'amminoacido tirosina. Il gruppo fosfato viene trasferito al gruppo idrossile della tirosina di un'altra proteina.

Attraverso questa fosforilazione reversibile descritta, le tirosin chinasi possono influenzare in modo decisivo l'attività delle proteine ​​e quindi svolgere un ruolo importante nelle vie di trasduzione del segnale. Soprattutto terapeutico, come In oncologia, la funzione delle tirosin chinasi viene utilizzata come bersaglio per i farmaci.

Il compito e la funzione

La tirosina chinasi deve prima essere suddivisa in tirosin chinasi legata alla membrana e non legata alla membrana per capire come funzionano.
Le tirosin chinasi legate alla membrana possono avere una propria attività della protein chinasi, la funzione chinasica essendo attivata come parte del complesso recettore sulla membrana cellulare. Altrimenti, le tirosin chinasi legate alla membrana possono essere funzionalmente collegate al complesso recettore, ma non possono essere localizzate direttamente in esso. Qui, la tirosin chinasi e il recettore creano un legame attraverso il quale un certo segnale viene trasmesso alla chinasi tramite il recettore.

Nel caso di una tirosin chinasi non legata alla membrana, questa è nel citoplasma o nel nucleo di una cellula. Diversi esempi di tirosin chinasi possono essere nominati a seconda del progetto strutturale con una funzione associata. Esempi di tirosin chinasi legate alla membrana sono il recettore dell'insulina, il recettore EGF, il recettore NGF o il recettore PDGF. Ciò dimostra che il segnale a cascata con l'aiuto delle tirosin chinasi sono processi vitali nel corpo umano.
Il rilascio di insulina dal pancreas durante i pasti è regolato tramite il recettore dell'insulina. Il recettore EGF ha siti di legame specifici per diversi ligandi, tra i quali vale la pena menzionare EGF o TNF-alfa. Come ligando proteico, l'EGF (fattore di crescita epidermico) assume un ruolo eccezionale come fattore di crescita (proliferazione e differenziazione cellulare). Il TNF-alfa, d'altra parte, è uno dei più forti marcatori di promozione dell'infiammazione nel corpo umano e svolge un importante ruolo diagnostico nella diagnosi dell'infiammazione.
Il PDGF, a sua volta, è un fattore di crescita rilasciato dai trombociti (piastrine del sangue), che induce la chiusura della ferita e, secondo le ricerche attuali, contribuisce anche allo sviluppo dell'ipertensione polmonare.
Esempi di tirosin chinasi non legate alla membrana sono le chinasi ABL1 e Janus.

In linea di principio, una cascata di segnali con determinate informazioni procede sempre nello stesso modo stereotipato nel caso di una tirosin chinasi. In primo luogo, un ligando adatto deve legarsi a un recettore, che di solito si trova sulla superficie delle cellule. Questo legame viene solitamente stabilito tramite una struttura proteica congruente del ligando e del recettore (blocco e principio chiave) o tramite il legame a determinati gruppi chimici del recettore (fosfato, gruppi solfato, ecc.). Il collegamento cambia la struttura proteica del recettore. Nel caso delle tirosin chinasi in particolare, il recettore forma omodimeri (due identiche subunità proteiche) o eterodimeri (due differenti subunità proteiche). Questa cosiddetta dimerizzazione può portare ad un'attivazione delle tirosin chinasi, che, come già accennato in precedenza, si trovano direttamente nel recettore o sul lato citoplasmatico (rivolto verso l'interno della cellula) del recettore.

L'attivazione collega i gruppi idrossilici dei residui di tirosina del recettore con i gruppi fosfato (fosforilazione). Questa fosforilazione crea siti di riconoscimento per proteine ​​localizzate intracellulari che possono successivamente legarsi ad esse. Lo fanno tramite sequenze specifiche (domini SH2). Dopo il legame ai gruppi fosfato, nel nucleo cellulare vengono attivate cascate di segnali altamente complesse, che a loro volta portano alla fosforilazione.

Va notato che l'attività delle proteine ​​può essere influenzata in entrambe le direzioni tramite fosforilazione da parte delle tirosin chinasi. Da un lato possono essere attivati, dall'altro possono anche essere disattivati. Si può vedere che uno squilibrio dell'attività della tirosin chinasi può portare a una sovrastimolazione dei processi associati ai fattori di crescita, che alla fine consente alle cellule del corpo di moltiplicarsi e di differenziarsi (perdita di materiale genetico cellulare). Questi sono i processi classici di sviluppo del tumore.
Anche i meccanismi regolatori difettosi delle tirosin chinasi svolgono un ruolo decisivo nello sviluppo del diabete mellito (recettore dell'insulina), dell'arteriosclerosi, dell'ipertensione polmonare, di alcune forme di leucemia (soprattutto LMC) o del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).

Scopri tutto sull'argomento qui: Malattie tumorali.

Qual è il recettore della tirosin chinasi?

Il recettore della tirosin chinasi è un recettore a base di membrana, cioè un recettore ancorato alla membrana cellulare, che strutturalmente è un recettore con un complesso transmembrana. Ciò significa che il recettore attraversa l'intera membrana cellulare e ha anche un lato extra e intracellulare.
Sul lato extracellulare, la subunità alfa, il ligando specifico si lega al recettore, mentre il centro catalitico del recettore si trova sul lato intracellulare, la subunità ß. Il centro catalitico rappresenta l'area attiva dell'enzima, dove avvengono reazioni specifiche.
Come già accennato in precedenza, la struttura del recettore è solitamente composta da due subunità proteiche (dimeri).

Con il recettore dell'insulina ad es. le due subunità alfa legano l'insulina ligando. Dopo il legame del ligando, i gruppi fosfato (la cosiddetta fosforilazione) sono legati a specifici residui di tirosina (gruppi idrossilici). Ciò ha generato l'attività tirosin chinasica del recettore.Di seguito, ulteriori proteine ​​substrato (ad esempio enzimi o citochine) all'interno della cellula possono essere attivate o inattivate tramite rinnovata fosforilazione, influenzando così la proliferazione e la differenziazione cellulare.

Cos'è un inibitore della tirosin chinasi?

I cosiddetti inibitori della tirosin chinasi (anche: inibitori della tirosin chinasi) sono farmaci relativamente nuovi che possono essere utilizzati per trattare in modo specifico l'attività della tirosin chinasi difettosa. Sono assegnati ai farmaci chemioterapici e hanno la loro origine alla fine degli anni '90 e all'inizio degli anni 2000. Possono essere classificati in diverse generazioni e vengono utilizzati nel trattamento di malattie maligne.

Funzionalmente, processi specifici possono essere prevenuti da attività di tirosin chinasi sbilanciate. In linea di principio, qui sono possibili quattro diversi meccanismi di azione. Oltre a competere con l'ATP, è anche possibile legarsi all'unità fosforilante del recettore, al substrato o allostericamente al di fuori del centro attivo. L'azione degli inibitori della tirosin chinasi è innescata da un legame al recettore EGF e dalla conseguente inibizione dell'attività enzimatica delle tirosin chinasi.

Nella storia della medicina, la scoperta del principio attivo imatinib come inibitore della tirosin chinasi ha raggiunto una posizione eccezionale. Viene utilizzato specificamente nella leucemia mieloide cronica (LMC), dove sopprime l'attività tirosin-chinasica che viene creata patologicamente da una fusione cromosomica (cromosoma Philadelphia per fusione dei cromosomi 9 e 22).
Negli ultimi anni sono stati sviluppati molti altri inibitori della tirosin chinasi. La seconda generazione attualmente esistente contiene circa dieci inibitori della tirosin chinasi.

Leggi di più sull'argomento qui:

• Chemioterapia mirata con inibitori della tirosin chinasi
• La leucemia mieloide cronica.

Per quali indicazioni vengono utilizzati?

Gli inibitori della tirosina chinasi sono usati per varie malattie maligne. Imatinib è utilizzato in particolare nella leucemia mieloide cronica. Altri possibili usi sono il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), il cancro al seno e il cancro del colon.

A causa del meccanismo di attacco molto selettivo degli inibitori della tirosin chinasi, di solito sono meglio tollerati rispetto agli agenti chemioterapici convenzionali. Tuttavia, anche qui ci si possono aspettare effetti collaterali.

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