La tirosina chinasi
Cos'è una tirosin chinasi?
La tirosina chinasi è un gruppo specifico di enzimi che sono funzionalmente assegnati alle protein chinasi da un punto di vista biochimico. Le chinasi proteiche trasferiscono in modo reversibile (possibilità di reazione inversa) gruppi fosfato al gruppo OH (gruppo idrossile) dell'amminoacido tirosina. Il gruppo fosfato viene trasferito al gruppo idrossile della tirosina di un'altra proteina.
Attraverso questa fosforilazione reversibile descritta, le tirosin chinasi possono influenzare in modo decisivo l'attività delle proteine e quindi svolgere un ruolo importante nelle vie di trasduzione del segnale. Specialmente dal punto di vista terapeutico, ad esempio in oncologia, la funzione delle tirosin chinasi viene utilizzata come bersaglio per i farmaci.
Il compito e la funzione
Le tirosin chinasi devono prima essere suddivise in tirosin chinasi legate alla membrana e non legate alla membrana per capire come funzionano.
Le tirosin chinasi legate alla membrana possono avere la propria attività della protein chinasi, la funzione chinasica essendo attivata come parte del complesso recettore sulla membrana cellulare.Altrimenti, le tirosin chinasi legate alla membrana possono essere funzionalmente collegate al complesso recettore, ma non possono essere localizzate direttamente in esso. La tirosin chinasi e il recettore creano un legame attraverso il quale un certo segnale viene trasmesso alla chinasi tramite il recettore.
Nel caso di una tirosin chinasi non legata alla membrana, questa è nel citoplasma o nel nucleo di una cellula. Diversi esempi di tirosin chinasi possono essere nominati a seconda del progetto strutturale con una funzione associata. Esempi di tirosin chinasi legate alla membrana sono il recettore dell'insulina, il recettore EGF, il recettore NGF o il recettore PDGF. Ciò dimostra che il segnale a cascata con l'aiuto delle tirosin chinasi sono processi vitali nel corpo umano.
Il rilascio di insulina dal pancreas in relazione ai pasti è regolato tramite il recettore dell'insulina. Il recettore EGF ha siti di legame specifici per diversi ligandi, tra i quali vale la pena menzionare l'EGF o il TNF-alfa. In qualità di ligando proteico, l'EGF (fattore di crescita epidermico) assume un ruolo eccezionale come fattore di crescita (proliferazione e differenziazione cellulare). Il TNF-alfa, d'altra parte, è uno dei più potenti marcatori infiammatori nel corpo umano e svolge un importante ruolo diagnostico nella diagnosi dell'infiammazione.
Il PDGF, a sua volta, è un fattore di crescita rilasciato dai trombociti (piastrine del sangue), che induce la chiusura della ferita e, secondo le ricerche attuali, contribuisce anche allo sviluppo dell'ipertensione polmonare.
Esempi di tirosin chinasi non legate alla membrana sono le chinasi ABL1 e Janus.
In linea di principio, una cascata di segnali con determinate informazioni procede sempre nello stesso modo stereotipato nel caso di una tirosin chinasi. In primo luogo, un ligando adatto deve legarsi a un recettore, che di solito si trova sulla superficie delle cellule. Questo legame viene solitamente stabilito tramite una struttura proteica congruente del ligando e del recettore (blocco e principio chiave) o tramite il legame a determinati gruppi chimici del recettore (fosfato, gruppi solfato, ecc.). Il collegamento cambia la struttura proteica del recettore. Nel caso delle tirosin chinasi in particolare, il recettore forma omodimeri (due identiche subunità proteiche) o eterodimeri (due differenti subunità proteiche). Questa cosiddetta dimerizzazione può portare ad un'attivazione delle tirosin chinasi che, come già accennato in precedenza, si trovano direttamente nel recettore o sul lato citoplasmatico (diretto verso l'interno della cellula) del recettore.
L'attivazione collega i gruppi idrossilici dei residui di tirosina del recettore con i gruppi fosfato (fosforilazione). Questa fosforilazione crea siti di riconoscimento per proteine localizzate intracellulari che possono successivamente legarsi ad esse. Lo fanno tramite sequenze specifiche (domini SH2). Dopo il legame ai gruppi fosfato, nel nucleo cellulare vengono attivate cascate di segnali altamente complesse, che a loro volta portano alla fosforilazione.
Va notato che l'attività delle proteine può essere influenzata in entrambe le direzioni tramite fosforilazione da parte delle tirosin chinasi. Da un lato possono essere attivati, ma dall'altro possono anche essere disattivati. Si può vedere che uno squilibrio dell'attività della tirosin chinasi può portare a una sovrastimolazione dei processi associati ai fattori di crescita, che alla fine consente alle cellule del corpo di moltiplicarsi e dedifferenziarsi (perdita di materiale genetico cellulare). Questi sono i classici processi di sviluppo del tumore.
I meccanismi di regolazione difettosi delle tirosin chinasi svolgono anche un ruolo decisivo nello sviluppo del diabete mellito (recettore dell'insulina), dell'arteriosclerosi, dell'ipertensione polmonare, di alcune forme di leucemia (soprattutto LMC) o del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Scopri tutto sull'argomento qui: Malattie tumorali.
Qual è il recettore della tirosin chinasi?
Il recettore della tirosin chinasi è un recettore a base di membrana, cioè un recettore ancorato alla membrana cellulare, strutturalmente è un recettore con un complesso transmembrana. Ciò significa che il recettore attraversa l'intera membrana cellulare e ha anche un lato extra e intracellulare.
Il ligando specifico si lega al recettore sul lato extracellulare, la subunità alfa, mentre il centro catalitico del recettore si trova sul lato intracellulare, la subunità β. Il centro catalitico rappresenta l'area attiva dell'enzima, dove avvengono reazioni specifiche.
Come già accennato in precedenza, la struttura del recettore è solitamente composta da due subunità proteiche (dimeri).
Nel caso del recettore dell'insulina, ad esempio, le due subunità alfa si legano al ligando dell'insulina. Dopo il legame del ligando, i gruppi fosfato (la cosiddetta fosforilazione) sono legati a specifici residui di tirosina (gruppi idrossilici). Ciò ha generato l'attività tirosin chinasica del recettore. Di seguito, ulteriori proteine substrato (ad esempio enzimi o citochine) all'interno della cellula possono essere attivate o inattivate tramite una rinnovata fosforilazione, influenzando così la proliferazione e la differenziazione cellulare.
Cos'è un inibitore della tirosin chinasi?
I cosiddetti inibitori della tirosin chinasi (anche: inibitori della tirosin chinasi) sono farmaci relativamente nuovi che possono essere utilizzati per trattare specificamente l'attività della tirosin chinasi difettosa. Sono classificati come agenti chemioterapici e hanno le loro origini alla fine degli anni '90 e all'inizio degli anni 2000. Possono essere classificati in diverse generazioni e sono utilizzati nel trattamento di malattie maligne.
Funzionalmente, processi specifici possono essere prevenuti da attività tirosin chinasiche sbilanciate. In linea di principio, qui sono possibili quattro diversi meccanismi di azione. Oltre a competere con l'ATP, è anche possibile legarsi all'unità fosforilante del recettore, al substrato o allostericamente al di fuori del centro attivo. L'effetto degli inibitori della tirosin chinasi è attivato dal legame al recettore EGF e dalla conseguente inibizione dell'attività enzimatica delle tirosin chinasi.
In termini di storia medica, la scoperta del principio attivo imatinib come inibitore della tirosin chinasi ha raggiunto una posizione eccezionale. Viene utilizzato specificamente nella leucemia mieloide cronica (LMC), dove sopprime l'attività tirosin chinasica che è patologicamente creata da una fusione cromosomica (cromosoma Philadelphia per fusione dei cromosomi 9 e 22).
Negli ultimi anni sono stati sviluppati molti altri inibitori della tirosin chinasi. La seconda generazione attualmente esistente contiene una decina di inibitori della tirosin chinasi.
Leggi di più sull'argomento qui:
- Chemioterapia mirata con inibitori della tirosin chinasi
- Leucemia mieloide cronica.
Per quali indicazioni vengono utilizzati?
Gli inibitori della tirosin-chinasi sono usati per varie malattie maligne. Imatinib è utilizzato in particolare nella leucemia mieloide cronica. Altri possibili usi sono il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), il cancro al seno e il cancro del colon.
A causa del meccanismo di attacco molto selettivo degli inibitori della tirosin chinasi, di solito sono meglio tollerati rispetto agli agenti chemioterapici convenzionali. Tuttavia, gli effetti collaterali sono da aspettarsi anche qui in dettaglio.
Scopri di più su: Cancro ai polmoni.
